Città di Castello, située sur une légère hauteur, est le centre le plus important et peuplé de la Haute Vallée du Tevere. Les premières cabanes sur des palafittes furent construites sur des îles du lac Tiberino, qui s'est largement retiré maintenant. Elle fut fondée probablement par les Ombriens, qui au début de 1000 a.C. s'établirent en Italie centrale et la dénommèrent Tiferno. Dans le VII siècle a.C. environ ils y eurent des échanges commerciaux avec le peuple des Étrusques qui étaient pénétrés jusqu'au rivage droit du Tevere.

En 295 a.C. Rome soumit Tiferno (bataille du Sentino) en la nommant Tifernum Tiberinum. Dans le VII siècle a.C. environ il y eurent des échanges commerciaux avec le peuple des Étrusques qui étaient alloués sur la rive droite du Tevere. À la fin du premier siècle elle devint une florissante et une mairie, ornée d’édifices publics et de temples du puissant Plinio le Jeune, qui y possédait des vastes latifondi et une villa située près de l'actuelle localité de Lama. Après avoir été pillée et détruite par Totila pendant les invasions barbares, Città di Castello fut reconstruite par l'Évêque Florido en assumant d'abord le nom de Castrum Felicitatis et ensuite, à partir du X siècle, celui définitif de Castrum Castelli. Libre Commune de part guelfe pendant le tard Moyen âge, fut gouvernée par Pérouse, par l'Église ou par Florence ; En effet en 1422 elle fut conquise de Braccio de Montone, et terminée par eux, entre les familles émergentes dans le domaine citadin, les Giustini, les Fucci, les Tarlantini, les Abbocatelli, les Albizzini, prévalèrent les Vitelli, en y devenant les Seigneurs. Désireux de conférer une nouvelle face à la ville, outre le témoignage de leur pouvoir, la améliorèrent avec des élégants palais, églises et monuments, symbole encore aujourd'hui de raffinée architecture toscane de l'époque. Les fêtes, par contre contribuèrent à faire de la ville, un lieu de grand plaisir "où" vivent de très grands hommes de lettres et de valent docteurs "et à alimenter la renommée des habitants comme" gens hospitalières et munificentes ", Seulement en '500, avec César Borgia, elle passa définitivement dans les mains de la papauté, l'interruption du contrôle papal se produisit seulement pendant la brève parenthèse napoléonienne.