Arroccata sulle pendici del Monte Subasio, vanta prestigiose origini romane come testimoniato dal numeroso materiale lapideo ed epigrafico della zona. Tra queste vestigia c'e', ben conservata, la facciata del Tempio di Minerva, resti del Forum, l'anfiteatro, le mura Romane. Dopo la caduta dell' Impero Romano la citta' divenne possedimento dei Goti, intorno al 545. Piu' tardi cadde sotto mano Longobarda. Intorno all'anno 1000, divenne un comune indipendente. Durante questo periodo conobbe uno sviluppo straordinario sopratutto grazie ai movimenti monastici (in special modo i Benedettini). Intorno al 1180 nacque il più famoso dei suoi cittadini ,San Francesco. Nel 1202, durante una guerra con la vicina Perugia, Francesco fu fatto prigioniero e tenuto in carcere per oltre un anno. Dal 1206, si dedicò al servizio di Dio, nella sequela di Cristo, attraverso il servizio dei poveri, vivendo come povero egli stesso.
Famosa è la sua rinuncia pubblica, nella piazza di Assisi, a tutti i beni del ricco genitore. Francesco viene proclamato santo nel 1228, due soli anni dopo la sua morte, da Papa Gregorio IX. La citta' fu prima sotto l'impero e poi sotto il papato. Successivamente fu la volta delle signorie come quella di Gian Galeazzo Visconti, della famiglia dei Montefeltro, di Braccio Fortebraccio e di Francesco Sforza, fino alla meta' del sedicesimo secolo, quando l'Umbria fu conquistata dal Papa Paolo III che costrui' la famosa "Rocca Paolina" a Perugia e ristabili' il controllo papale sulla citta'. Piu' tardi, nel diciannovesimo secolo, la citta' divenne parte del nascente stato italiano, insieme alle altre citta' dell'Umbria.